浙大团队首次证实红斑狼疮基因缺陷致病机制，为治疗提供新方向。
9月13日获悉，系统性红斑狼疮（SLE，俗称狼疮）是一种常见的慢性自身免疫性疾病，其发病机制较为复杂，目前尚未完全阐明。近日，研究人员发现了一类由单一基因（PLD4）缺陷引发的狼疮。有5名狼疮肾炎患者均存在PLD4基因的缺陷，该缺陷导致免疫系统出现过度反应。
2025年9月10日，浙江大学良渚实验室、东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心以及浙江大学生命科学研究院等机构联合完成的一项题为“Loss-of-function mutations in PLD4 lead to systemic lupus erythematosus”的研究论文在《Nature》上发表。该研究首次证明PLD4基因功能缺失可引发系统性红斑狼疮，并揭示了其致病机制，为SLE的精准诊断与治疗提供了重要的理论基础。
PLD4定位于内体-溶酶体，具备单链核酸外切酶活性。它在树突状细胞（DCs）、B细胞和单核细胞中表达水平较高，主要功能是降解内源性和外源性单链核酸，从而维持溶酶体内的核酸平衡，进而调控TLR7和TLR9信号通路的激活。目前，人类中PLD4缺陷与疾病之间的关联尚未有相关报道。
研究团队通过全外显子组测序，在五例狼疮性肾炎患者中鉴定到 PLD4 基因存在双等位基因突变。进一步分析表明，患者免疫细胞内炎症信号通路尤其是 I 型干扰素通路显著激活，其中 DCs 中 TLR7 / TLR9 信号通路及其下游 I 型干扰素应答明显增强，并伴随多种炎症因子表达水平升高。
通过酶活测定发现，患者来源的细胞中，突变的PLD4蛋白表现出显著降低的单链核酸外切酶活性，导致其对内体-溶酶体内单链核酸底物的降解能力减弱。这种功能缺陷进一步引发TLR7/TLR9信号通路的异常激活，从而触发强烈的自身免疫反应。 这一发现揭示了PLD4在维持免疫稳态中的关键作用，也提示我们，基因突变可能通过影响特定的代谢或信号通路，间接导致自身免疫疾病的发生。从科学角度来看，这为相关疾病的诊断和治疗提供了新的思路，同时也强调了基础研究在理解复杂免疫机制中的重要性。
此外，与健康对照组以及未携带PLD4变异的系统性红斑狼疮（SLE）患者相比，携带PLD4变异的患者外周血单个核细胞（PBMCs）及单核细胞在TLR9激动剂（CpG-DNA）刺激下表现出更强烈的炎症反应；在PLD4缺失的细胞系中也观察到炎症信号通路的激活增强，以及对CpG-DNA刺激的反应更加显著，进一步说明PLD4功能的丧失可能参与了这种异常的免疫应答过程。
为阐明PLD4缺失在系统性红斑狼疮（SLE）中的致病机制及其主要影响的免疫细胞类型，研究人员建立了Pld4基因敲除小鼠模型。实验结果表明，Pld4缺陷的小鼠呈现出典型的狼疮样症状，包括体重下降、脾脏增大、自身抗体水平升高以及肾脏中免疫复合物的沉积等。多组织炎症分析显示，肾脏是Pld4缺失后受影响最明显的器官，其病理表现与人类患者的肾脏临床特征高度相似。
进一步对Pld4缺失小鼠肾脏的转录水平及免疫细胞类型进行分析发现，该小鼠肾脏中不仅实质细胞的炎症反应明显增强，还出现了大量免疫细胞的浸润，特别是树突状细胞（DCs）、浆细胞（PCs）以及T细胞等显著增加。通过混合骨髓嵌合实验，研究证实了浆细胞样树突状细胞（pDCs）和浆细胞（PCs）的异常增殖是导致肾脏免疫细胞大量浸润的主要原因，从而揭示了PLD4在维持免疫稳态中的重要作用。
在治疗探索方面，研究团队发现患者及小鼠模型中存在I型干扰素信号通路的异常增强，因此采用JAK抑制剂巴瑞替尼（baricitinib）对Pld4缺陷小鼠进行干预。实验结果表明，该药物可显著改善缺陷小鼠的体重下降、自身抗体生成以及组织炎症等自身免疫症状。同时，巴瑞替尼在患者来源的PBMCs中也表现出有效抑制I型干扰素通路过度激活的能力，为携带PLD4突变的系统性红斑狼疮（SLE）患者提供了一种潜在的精准治疗方案。
综上所述，该研究阐明了PLD4缺失引发系统性红斑狼疮的病理机制，不仅加深了对SLE遗传基础的认识，也为今后基于基因分型的个性化治疗提供了重要参考。
良渚实验室博士后王钦涛，博士生朱泓昊、孙相威，东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心研究员张昌明，以及良渚实验室博士生马双悦共同担任该论文的第一作者。论文的通讯作者包括良渚实验室/东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心刘志红院士，良渚实验室研究员俞晓敏，以及良渚实验室/浙江大学教授周青。 这一成果体现了多学科协作在医学研究中的重要性。多位来自不同机构的研究人员联合攻关，不仅展现了科研团队的凝聚力，也反映出当前医学研究日益注重跨机构、跨领域的合作模式。刘志红院士等专家的参与，更是为研究提供了坚实的学术支撑和方向引领。这样的合作机制值得进一步推广，有助于推动更多高质量科研成果的产出。
附论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09513-x
